NOVAS PERSPECTIVAS: DOR NEUROPÁTICA

Novas perspectivas:


Dor Neuropática

Amaury Sanches de Oliveira*

Para a discussão de novas perspectivas no tratamento da dor neuropática é importante relatar,

resumidamente, o que é aceito e preconizado atualmente.

São considerados medicamentos de 1ª linha com alto grau de confiança porque derivam de

resultados consistentes de múltiplos estudos randomizados de trabalhos clínicos:

1 - Gabapentina, com dose inicial diária de 100 a 300mg em três tomadas ou dose única à

noite. Dependendo da resposta e dos efeitos colaterais, a dose pode ser aumentada para até 3.600

mg.dia-1. É bem tolerada, mas apresenta efeitos colaterais como náuseas, sonolência, alterações e

edema periférico.

2 - Antidepressivos tricíclicos: a medicação de escolha é a amitriptilina na dose de 10 a

25mg à noite. Em função de efeitos indesejáveis no ritmo cardíaco podem ser empregadas a

nortriptirina e a desipramina. Em baixas doses apresentam menos efeitos colaterais como os efeitos

anticolinérgicos, constipação e boca seca.

3 - Adesivos de lidocaína 5% aplicados na área de alodínia, principalmente na neuralgia

pós herpética com dose máxima de 3 adesivos ao dia. Os adesivos transdérmicos tratam efetivamente

todas as qualidades da dor neuropática além da alodínia. Podem apresentar efeitos sistêmicos

se associados ao mexiletine. Os efeitos indesejáveis como eritema na pele, no local do adesivo, são

moderados.

4 - Analgésicos opióides: têm sido preconizados, a morfina e a oxicodona, os quais apresentam

efeitos colaterais como sonolência, náuseas, vômitos, constipação, além do risco do abuso

e dependência, considerando-se o longo tempo da administração que em geral as neuropatias

requerem.

* Prof. Dr. Responsável pelo CET Integrado de Campinas

Maternidade de Campinas

Medicina Perioperatória 1158

5 - Tramadol é um analgésico que inibe a recaptura da serotonina, da noreprinefina e o seu

maior produto metabólico é μ agonista da morfina. É usado na dose de 50 mg 1 a 2 vezes ao dia

chegando-se a 300mg ao dia. São observados efeitos colaterais como alterações cognitivas em

idosos, náuseas, constipação, sonolência, hipotensão ortostática e relatos de convulsões quando

associado às outras drogas relatadas; pode ocorrer também a síndrome colinérgica quando associado

aos antidepressivos inibidores seletivos da serotonina1.

Sabe-se que o alívio das dores com estas medicações de 1ª linha, empregadas isoladamente,

é de mais de 50% somente em menos da metade dos pacientes. O número de pacientes com dor

neuropática para diminuir a dor em mais de 50% (NNT) é de 2,2 para os antidepressivos tricíclicos,

3,7 para a gabapentina, 2,5 para oxicodona e 3,4 para o tramadol2.

Os protocolos atuais recomendam caso necessário a associação de até três medicamentos

de primeira linha, onde se deduz o risco da polifarmacia e da acentuação dos efeitos colaterais que

estes apresentam, além de dificultar a identificação do medicamento mais eficaz no caso e por

conseqüência dos efeitos adversos.

Caso os pacientes continuem sentindo dores, depois de serem testados todos os medicamentos

de 1ª linha, são indicados a seguir medicamentos de 2ª linha, para posterior encaminhamento

a uma clínica de dor; considera-se este encaminhamento como última opção, pois os tratamentos

preconizados seriam invasivos. Medicamentos de 2ª linha são considerados de confiança moderada

podendo se eficazes em determinadas situações e sobre os quais ainda não existem publicações

suficientes1.

Este protocolo de tratamento da doe de origem neuropática não considera a abordagem

específica, que cada patologia em particular deve receber, as quais originaram a sintomatologia

neurológica.

Novas drogas e técnicas têm sido propostas:

Anticonvulsivantes: Os análogos gabapentina e pregabalina estão dando origem aos

anticonvulsivantes de 2º geração genericamente denominados por gabapentinóides, os quais não

interagem com o sistema GABA, embora o nome possa sugerir.

Estes medicamentos reduzem a liberação de neurotransmissores de neurônios hiperexcitados,

modulando os canais de cálcio na subunidade α2 beta, que estão presentes no sistema nervoso

central. Apresentam também uma ação periférica suportada pelo conhecimento que os

gabapentinóides injetados superficialmente atenuam os estímulos nociceptivos gerados pela formalina

injetada no subcutâneo de animais de laboratório. A pregabalina também atenua significativamente

a alodínia tátil e a hiperalgesia térmica, sendo dose dependente. Isto explicaria o fato de que estes

medicamentos produzem ações analgésicas em diferentes formas de dor como a causada pela

incisão cirúrgica, pela inflamação e pelas neuropatias3.

A pregabalina apresenta farmacocinética linear e biodisponibilidade de 90%, potência 2,5

maior e com menos efeitos colaterais, em relação a gabapentina. A pregabalina já foi testada clinicamente,

sendo sua melhor indicação na neuralgia pós herpética, onde a alodínia é um sintoma

significativo e freqüente, na dose de 150 a 600mg.dia-1. Também é indicada na neuropatia diabética

dolorosa, mas os bons resultados dependem de doses superiores a 600mg. Os efeitos colaterais

mais freqüentes são cefaléia, tonturas, sonolência e edema periférico que são dose dependentes. O

ganho de peso que pode ocorrer não altera o controle do diabetes4.

Antidepressivos: A serotonina (5-HT) e a norepinefrina (NE) estão intimamente ligadas ao

mecanismo endógeno de modulação da dor via descendente inibitória, no cérebro e na medula

espinhal. Recentemente foi aprovado pelo FDA (Food Drug Administration) o primeiro

Novas perspectivas: Dor Neuropática

1159

antidepressivo para o tratamento da dor neuropática de origem diabética, o duloxetine. Inibidor

seletivo potente da recaptação da 5-HT e da NE possui fraca atividade para a dopamina e insignificante

atividade para mais de 60 neurotransmissores receptores, incluindo os muscarínicos,

histamínicos, opióides, glutamato e GABA, bem como os canais iônicos5.

Vários estudos controlados mostraram que o duloxetine na dose de 60 a 120mg ao dia foi

efetivo no tratamento da depressão maior e que produzia também significativo alívio dos sintomas

dolorosos que estes pacientes apresentavam como dor lombar, dor nos ombros, cefaléia e outros

sintomas somáticos. Na evidência que este medicamento pudesse ser efetivo nas dores neuropáticas

de origem diabética, foram estudados pacientes com esta neuropatia, mas que não se apresentassem

com depressão. Em relação ao placebo e a dose de 20mg, o duloxetine, na dose de 60 e

120mg ao dia, reduziu de forma significativa a dor neuropática após uma semana de uso sendo que

não houve diferença no alívio das dores entre as doses maiores empregadas. Efeitos adversos

como náuseas, sonolência, tontura, constipação, boca seca e fraqueza ocorreram em 10,7% dos

casos, a maioria no grupo onde se empregaram as doses de 120mg.dia-1. No grupo com a dose de

60mg somente houve sonolência e constipação de intensidade média a moderada; ao contrário dos

antidepressivos tricíclicos, este medicamento causa diminuição do apetite e anorexia. Os pacientes

não apresentaram alterações glicêmicas, alterações do colesterol, alterações na freqüência cardíaca

e na pressão arterial, dados importantes em relação aos antidepressivos tricíclicos5.

A venlafaxina, antidepressivo inibidor seletivo da serotonina e noradrenalina, ainda considerada

medicação de 2ª linha nas neuropatias, é há tempos empregada para o tratamento da depressão

e da ansiedade. Não interage com os demais sistemas de neurotransmissores e, em animais de

laboratório, previne e reverte a hiperalgesia térmica além de produzir analgesia dose dependente.

Somente recentemente começou a ser empregada para o tratamento da dor neuropática, com

resultados semelhantes aos do antidepressivo tricíclico imipramina6.

Em pacientes com neuropatia diabética a venlafaxina na dose de 75mg e de 150 a 225mg foi

comparada com placebo obtendo alívio da dor em 32%, 50% e 27% respectivamente, após 6

semanas de tratamento. Pode-se concluir que o NNT para redução da dor em 50% com a

venlafaxina foi de 4,5. O menor efeito da venlafaxina em baixas doses, 75mg.dia-1, seria em função

da inibição da recaptação somente da serotonina e com progressivo aumento da dose também

inibiria a recaptação da noradrenalina, aumentando a potência analgésica, com ação semelhante à

amitriptilina. Foram verificadas alterações de ritmo cardíaco em torno de 5% dos pacientes que

receberam o antidepressivo contra 1% do grupo placebo, inconveniente que deve ser considerado.

Como vantagens apresenta a ausência de efeitos anticolinérgicos, antihistamínicos, e de bloqueios

α1 e α2 adrenérgicos que os tricíclicos apresentam. Apresenta mínimas ligações às proteínas

plasmáticas e não inibe o citocromo P450 resultando em baixa interação medicamentosa, fato

importante visto a polifarmácia a que estes pacientes são submetidos6.

Drogas canabinóides

Humanos têm receptores canabinóides no sistema nervoso central e periférico, embora ainda

não esteja bem definida sua função. Em animais de laboratório os derivados canabinóides reduzem

a hiperalgesia e a alodínia associadas ao emprego da formalina, e da capsaicina empregadas perifericamente,

à lesão de nervos e à dor visceral persistente. Receptores canabinóides estão localizados

em áreas da medula espinhal intimamente associadas à nocicepção. Recentes avanços no conhecimento

da analgesia produzida por drogas canabinóides parecem indicar vantagens terapêuticas

destes derivados sobre a morfina no tratamento de neuropatias dolorosas. É geralmente aceito

Medicina Perioperatória 1160

que os opióides são menos efetivos no alívio das dores neuropáticas do que nas inflamatórias. Entre

as explicações inclui-se a significativa diminuição dos receptores opióides após lesões de nervos

periféricos o que não ocorre com a mesma intensidade com receptores canabinóides situados na

mesma região7.

“Cannabis Sativa” também chamada popularmente de maconha ou marijuana tem sido usada

há centenas de anos para recreação e para o tratamento de dores. Produz euforia e, dependendo

da dose, efeitos adversos como ansiedade, ataques de pânico, psicose aguda e paranóia, que

podem limitar o seu emprego terapêutico. Também produz outros sintomas mais leves como boca

seca, visão borrada, palpitações, taquicardia e hipotensão postural. Não existem estudos relacionados

ao alívio das dores de qualquer origem com a droga pura na forma inalada.

Quatro diferentes canabinóides foram testados: oral delta-9-tetrahydrocanabinol (THC) 5 a

10mg; oral benzopiranoperidina (BPP) 2 a 4mg; oral análogo nitrogenado sintético ao THC (NIB)

4mg; IM levonantradol 1,5 a 3 mg.

Os derivados naturais e sintéticos foram testados na dor oncológica. O sintético THC apresentou

efeitos adversos com grande freqüência. O THC natural na dose de 10mg apresentou

equipotência à codeína 60mg, sendo que o THC 20mg à codeína 120mg, mostrando relação dose

resposta, mas com aumento dos efeitos adversos.

Na dor crônica não maligna o uso do THC comparado com placebo diminuiu significativamente

a quantidade de morfina necessária. Em paciente com epidinoma de medula espinhal provocando

dor neuropática e espasticidade o THC 5mg e a codeína 50mg foram eqüipotentes e superiores

ao placebo, mas somente o canabinóide apresentou efeito benéfico sobre a espasticidade.

Um dos alvos de tratamento com estes derivados é a espasticidade da esclerose múltipla. Um único

trabalho com “Cannabis Sativa” na forma de cigarros comparou seus efeitos versus o placebo,

verificando-se que a postura dos indivíduos com esclerose múltipla mostrou-se estável e com melhora

dos sintomas.

Os efeitos adversos apresentados em diferentes trabalhos foram comuns e, algumas vezes,

intensos naqueles em que os derivados canabinóides foram eficazes. O efeito predominante foi a

depressão do sistema nervoso central, sendo que os efeitos cardiovasculares foram bem tolerados.

Os efeitos sobre o SNC mostram que em baixas doses estas drogas causam euforia e em altas

causam depressão. Em diferentes países os derivados canabinóides estão disponíveis comercialmente

em várias apresentações8.

Agonistas adrenérgicos alfa 2

Por vários anos a clonidina, um agonista alfa 2 adrenérgico, tem sido considerada uma eficiente

adjuvante na analgesia perioperatória, principalmente nas anestesias locoregionais. A clonidina

exógena mimetiza os efeitos da norepinefrina endógena e ativa os mecanismos inibitórios em neurônios

localizados na lâmina I do corno dorsal da medula. Estes neurônios estão sob os controles dos

mecanismos excitatórios (AMPA) e também dos inibitórios (GABA) que são estimulados pela

clonidina. A administração pela via intratecal é 6 vezes mais potente do que pela via peridural no

que se refere a dor aguda9.

A clonidina tem sido empregada com sucesso em dores crônicas originadas pela SDRC

refratária a outros tratamentos pela via peridural e intratecal demonstrando sua ação central10.

Foi empregada com sucesso na anestesia endovenosa regional em 10 pacientes que apresentavam

dor mantida pelo sistema simpático, na dose de 1μg.kg-1 peso, diluída em solução salina ou

em lidocaína 0,5%. Todos os pacientes experimentaram um significativo alívio da dor antes e deNovas

perspectivas: Dor Neuropática

1161

pois de liberado o torniquete e independentemente do uso da lidocaína como diluente. O efeito foi

devido à ação periférica da clonidina reduzindo a liberação da norepinefrina, considerando-se que

o alívio dos sintomas ocorreu antes da liberação do torniquete11.

Anestésicos locais

Os anestésicos locais têm sido empregados há anos no tratamento das dores neuropáticas,

de forma empírica, mas aparentemente com bons resultados. Recentemente, estudos clínicos e

experimentais têm sido realizados para definir-se o seu mecanismo de ação e utilidade nas dores

neuropáticas, em modelos experimentais em ratos, em indivíduos saudáveis com dor provocada

experimentalmente e em pacientes com lesões do sistema nervoso periférico ou central. Em estudos

realizados em indivíduos saudáveis a infusão de baixas a médias doses de lidocaína de 5mg.kg-1

infundida num tempo de cerca de 85 minutos, mostrou que o anestésico local não tem efeito na dor

aguda nociceptiva, mas apresenta uma limitada e seletiva ação na hiperalgesia secundária e principalmente

na hiperalgesia térmica12-14.

A lidocaína intravenosa na dose de 5mg/kg num tempo de infusão superior a 30 minutos foi

empregada em pacientes neurológicos com dor central pós-acidente vascular cerebral e lesão medular.

Os pacientes apresentaram significativa melhora na intensidade dolorosa referente a alodínia e a

hiperalgesia mecânica, mas semelhante ao placebo aos estímulos térmicos. O relato de significativo

alívio das dores em paciente com dor central por tempo prolongado demonstrou a redução da

sensibilização crônica, e que o efeito poderia ser estéreo específico no tálamo; o qual apresentou

significativo aumento do fluxo sanguíneo após infusão de lidocaína, indicando que os canais de sódio

podem estar aumentados ou modificados no tálamo após lesão neurológica por desaferentação15.

Em recente artigo de revisão e meta-análise onde a dose de lidocaína intravenosa mais comumente

empregada foi de 5mg.kg-1 em tempo superior a 30 minutos, e de mexiletina VO de 600mg/dia, os

resultados foram superiores ao placebo e iguais aos da morfina, gabapentina, amitriptilina e amantadina.

Os efeitos terapêuticos mais benéficos e consistentes foram para neuropatias periféricas devido trauma,

diabetes e na dor central. Contudo, não foi eficaz nas infiltrações tumorais de plexos ou nas

polineuropatias por HIV. Os efeitos adversos mais comuns foram náuseas, vômitos, dor abdominal,

diarréia, zumbidos e amortecimento perioral. Menos freqüentes foram o gosto metálico, tremores,

reações alérgicas e taquicardias. Graves complicações como arritmias cardíacas e instabilidade

cardiovascular não foram verificadas. Referente a mexiletina, os eventos mais comuns foram náuseas

e vômitos. A mexiletina deve ser empregada somente se a resposta ao emprego da lidocaína intravenosa

for favorável e os seus resultados não estão ainda bem definidos16,17.

A eficácia e o mecanismo da lidocaína intravenosa ainda estão sendo discutidos, mas a hipótese

é que repetidas sessões produzam analgesia superior e por tempo mais prolongado por reduzir

a sensibilização crônica presente nas dores neuropáticas14. Os anestésicos locais são promissores

no tratamento da dor neuropática considerando-se que os adesivos de lidocaína a 5% tratam efetivamente

todas as qualidades da dor e que a injeção de pequenas doses de lidocaína em um

neuroma doloroso possui um NNT para o alívio total da dor (100%) de simplesmente 114,18.

Bloqueadores do ácido N-metil-d-aspartato (NMDA)

Quando a dor é ocasionada por estímulos não nociceptivos em pele íntegra, o que define a

alodínia, conclui-se que há sensibilização do sistema nervoso central com envolvimento dos receptores

de glutamato, os NMDA, local de ação da cetamina.

Medicina Perioperatória 1162

Embora tenha sido introduzida na prática da anestesiologia desde 1960, não com o sucesso

esperado devido os seus efeitos indesejáveis, ressurgiu nos últimos 10 anos com novas indicações para

o tratamento da dor crônica. A cetamina tem diversos efeitos que podem ser de importância no tratamento

da dor crônica incluindo: bloqueio de receptores como o NMDA, inibição dos canais de sódio,

impede a recaptação da serotonina, da noradrenalina e da dopamina e reverte a tolerância aos opióides.

Por estas múltiplas ações analgésicas apresenta um custo de ocasionar diversos efeitos colaterais, como

alucinações e sonhos vividos. Estudos farmacológicos em humanos indicam que os receptores NMDA

são importantes para a sensibilidade, percepção, propriocepção, cognição e para a consciência. Fica

claro que os bloqueadores destes receptores causam efeitos colaterais psicomiméticos.

Mas a cetamina, mesmo em doses baixas e dependentes de 0,05 a 0,15mg.kg-1 também atua

no tálamo, insula, cíngula e no córtex pré-frontal, o qual está ligado ao componente afetivo da dor;

o que foi verificado em indivíduos sadios, com estímulos dolorosos, controlados com placebo,

através da ressonância magnética funcional19.

Existem trabalhos em todos os níveis de evidência, para variedades de dor existentes como:

dor central, SDRC, dor isquêmica, dores neuropáticas não específicas, dor fantasma, neuralgia pós

herpética. Mas a indicação mais freqüente tem sido para o tratamento da dor aguda de neuropatias

crônicas dolorosas que não responderam aos tratamentos chamados de 1ª linha, inclusive morfina,

sendo a via sistêmica e intravenosa as mais comumente empregadas. É aceito que não há contra

indicações para o emprego da cetamina; podendo ser administrada por diferentes vias: IV, IM, SC,

oral, retal, nasal, transdérmica, peridural e intratecal20,21.

Entre os autores, a via parenteral é empregada na dosagem de 0,125 a 0,3mg.kg-1.h-1, mas é

impraticável a longo prazo, principalmente no ambiente domiciliar. A via oral tem grande variação

de dose entre 30 e 1000mg.dia-1 com média de 200mg, em função das diferentes patologias em

questão. Deve-se iniciar a administração pela VO empregando-se 0,5mg.kg-1 imediatamente antes

do paciente se deitar para dormir o que diminui os efeitos colaterais. A dose deve ser aumentada em

0,5mg.kg-1 até o alívio da dor ou até que os efeitos indesejáveis se tornem intoleráveis. Nem todos

os pacientes com dor neuropática e dor nociceptiva respondem bem ao tratamento. Há evidências

que os pacientes jovens com evolução da doença até 5 anos são os que melhor respondem à

cetamina, mas que o tratamento não persiste por longo tempo20. A via peridural tem sido empregada

e é efetiva na SDRC e na dor oncológica na dose de 20 a 30mg.dia-1. A segurança impõe o uso

da droga sem os preservativos e ainda está sendo verificada. A via transdérmica tem sido empregada

baseada em possível ação periférica da cetamina e pela aceitação que a dor neuropática, além

de mecanismos centrais, apresenta mecanismos periféricos geradores da dor espontânea, alodínia

e heperalgesia; recentes estudos de biópsias de pele em pacientes com neuropatias periféricas

dolorosas como a diabética e a pós herpética, mostram inervação anormal da epiderme22.

O uso tópico da amitriptilina a 2% e da cetamina a 1%, isoladas ou associadas, empregadas

em neuropatias periféricas dolorosas, mostrou-se eficaz e o aumento da dose para 4% e 2%,

respectivamente, apresentou melhores resultados. As concentrações plasmáticas das drogas detectadas

foram nulas ou mínimas sendo o efeito adverso mais comum a irritação cutânea. Estudos

laboratoriais confirmam que a cetamina local produz antihiperalgesia e que a amitriptilina produz

antihperalgesia e analgesia23,24.

Porém o que se questiona é que a droga agiria de forma sistêmica e não transdérmica25.

Acupuntura

A acupuntura tem sido preconizada no tratamento das dores em geral como complementação

Novas perspectivas: Dor Neuropática

1163

de tratamentos tradicionais ou mesmo na substituição dos mesmos. Mas os resultados ainda são

discutidos26, bem como seu mecanismo de ação27 no alívio das dores neuropáticas e inflamatórias.

Estudos laboratoriais em ratos demonstram que a apicuntura e a acupuntura aliviam as dores

neuropáticas como a hiperalgesia térmica; aliviam dores de artrites inflamatórias induzidas e que o

efeito seria por uma ação na medula espinhal mediada pelos receptores alfa 2-adrenérgicos e não

pelos receptores opióides. Este dado sugere que acupuntura seria uma efetiva terapia alternativa

para pacientes com dores neuropáticas periféricas, especialmente as que não respondem aos

opióides28,29.

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